Resumo esquemático da metodologia usada na pesquisaForma mais comum de demência, a doença de Alzheimer atinge cerca de 47 milhões de pessoas no mundo, sendo mais de um milhão só no Brasil. Nos últimos cinco anos, três grandes estudos utilizaram a técnica de sequenciamento de RNA (Ácido ribonucleico) mensageiro para avaliar a expressão gênica no cérebro de pessoas com e sem a doença. Pesquisadores do Instituto do Cérebro (ICe/UFRN) utilizaram esses dados para uma avaliação sistemática das alterações de expressão gênica, levando em consideração as regiões do cérebro utilizadas para obter o material genético, o estágio da doença e os tipos celulares potencialmente afetados.
Os resultados da pesquisa, publicados em revista do grupo Nature Aging and Mechanisms of Disease, mostraram que as alterações gênicas são mais pronunciadas em regiões do cérebro afetadas nos estados precoces da doença, como o hipocampo e córtex entorrinal, envolvidos na formação de memórias. O grupo, liderado pelo neurocientista Marcos Romualdo Costa, mostrou que há uma correlação positiva entre o estágio da doença e a severidade das alterações de expressão gênica. Um grande número destas alterações é devido às alterações de splicing alternativo do RNA, um mecanismo que permite gerar diferentes isoformas de um mesmo gene. “No futuro, iremos avaliar se o bloqueio destes mecanismos de splicing alternativo pode influenciar a progressão da doença”, explicou Marcos que é chefe do Laboratório de Neurobiologia Celular do ICe.
Três diferenciais são importantes nesse trabalho. O primeiro é que os cientistas compararam a expressão gênica em áreas do cérebro com diferentes graus de patologia, o que permitiu identificar a enorme diferença entre regiões do lobo temporal (hipocampo, córtex entorrinal) e do lobo frontal. O segundo é que eles analisaram a expressão dos genes em níveis absolutos e a nível de transcritos (diferentes isoformas), o que possibilitou identificar alterações em genes associados à transmissão sináptica que foram negligenciados em estudos anteriores. Por fim, foi utilizada uma abordagem indireta para associar as alterações gênicas identificadas no tecido aos tipos celulares potencialmente afetados. “Isso nos permitiu identificar que neurônios inibitórios e células microgliais são tipos celulares com o maior grau de alterações”, reforçou Marcos Costa.
Uma limitação deste tipo de estudo é que não foi possível, ainda, estabelecer relações causais entre as alterações da expressão gênica encontradas e a patologia. É possível que boa parte das alterações sejam consequência e não causa da patologia. De qualquer forma, a identificação de uma correlação entre os dois fenômenos é interessante e pode indicar novos caminhos terapêuticos. “Nossos próximos passos são utilizar as informações obtidas neste trabalho para gerar hipóteses que podem ser testadas em modelos de organóides cerebrais humanos ou em modelos animais da doença de Alzheimer. Atualmente, estamos avaliando o efeito da redução de expressão de dois genes identificados em nosso trabalho (BIN1 e PTK2B) em organóides cerebrais e nossos resultados iniciais indicam que estes genes controlam importantes aspectos da fisiologia neuronal”, completou o pesquisador.